2020-06-19至2020-07-31线上
他们报道了草苔虫素-1的多种近似物的设计、合成和生物学评价。他们的设计策略的重点是对苔藓虫素支架进行化学修饰，预计这将保留这些化合物对PKC的亲和力，但可以影响PKC的功能和下游信号转导结果，同时也有可能根据需要调整药物配方和ADME（即药物在体内的吸收、分布、代谢、和排泄）特性。通过使用一种功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他们合成了一系列草苔虫素类似物，它们维持草苔虫素对蛋白激酶C（PKC）的亲和力，同时使得探索它们的不同生物学功能成为可能。他们制备出18种草苔虫素-1类似物，并将它们的活性与人工合成的草苔虫素-1进行了比较。对这18种苔藓虫素类似物在实验室培养的人类癌细胞上的测试表明它们中的许多种可以增强CAR-T细胞疗法的疗效，其疗效类似于或优于苔藓虫素，这就为疾病特异性优化打开了大门。他们在研究后期阶段采取的多样化策略提供了一个有效访问草苔虫素类似物文库，而且这些草苔虫素近似物中的大多数对代表性的PKC异构体表现出个位数的纳摩尔亲和力，与草苔虫素相当。相比之下，他们观察到，在实时测定活细胞中PKC转位的功能试验中，我们观察到多种活性谱，这表明对草苔虫素进行化学修饰确实可以引起不同的生物功能。简而言之，这些类似物保留了对PKC的亲和力，但表现出不同的PKC转位动力学。值得注意的是，他们还研究了这些草苔虫素类似物在急性淋巴细胞（ALL）和艾滋病相关淋巴瘤体外模型中增加细胞表面CD22表达的能力，其中CD22是治疗白血病的一个有前景的CAR-T细胞靶点，这突显了草苔虫素类似物在增强靶向免疫治疗方面的临床潜力。考虑到天然产物类似物在人类治疗中的巨大重要性，这些化合物可以作为进一步治疗研究的先导物，在众多的适应症中进行研究，而几十年来，针对众多适应症的主要集中在草苔虫素-1上。更广泛地说，这种FOS方法呼吁人们注意利用自然界的天然产品宝库来启发设计潜在的、更好的耐受性和更容易获得的药物，用于疾病的预防、和治疗。（beplay2.com Bioon.com）
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