精氨酸甲基化由 PRMTs 调控，已知的 PRMTs 有9种（PRMT、PRMT、PRMT、PRMT、PRMT8、CARM、PRMT、PRMT9、PRMT），分别催化形成单甲基化（MMA），对称二甲基化（SDMA）和非对称二甲基化（ADMA）（图A）。
近些年的研究证明了 PRMTs 调控了表观遗传介导的基因表达、mRNA 剪接、DNA 损伤应答、干细胞功能以及免疫反应等与肿瘤发生发展密切相关的生物学过程（图B）。
图B 精氨酸甲基化的生化、细胞生物学及临床相关性
研究发现癌症患者 PRMTs 的表达量升高且伴随着不良的预后，因此，PRMTs 成为了癌症药靶研究的新热点，仅三年的时间，PRMT 和 PRMT 抑制剂就进入了一期临床试验，为实体瘤和血液肿瘤的治疗开辟了新的道路（图）。
PRMTs和表观遗传
PRMTs 通过对表观遗传的调控影响细胞活性。PRMT 和 CARM 分别催化组蛋白 H 和 H 的精氨酸发生非对称二甲基化 HRmea 和 HRmea，导致 DNA 拓扑异构酶Ⅲβ（TOPB）在新的转录位点聚集，引起转录的发生。研究表明 PRMT 的过表达引起 HRmea 介导的上皮间充质转化（EMT），而 HRmea 的去甲基化也是白血病发病的必要因素。因此，PRMT 的靶向药物可能通过抑制癌细胞异常表观遗传而发生疗效。
PRMT 也可以表观调控基因的表达，根据被修饰残基的不同而促进或抑制转录。例如 PRMT 催化第三位精氨酸发生对称二甲基化 HRmes，可以抑制基因转录，而第二位精氨酸发生对称二甲基化 HRmes 后却促进基因的转录。
此外，PRMT 在急性巨核细胞白血病（AMKL）中过表达，且患者死亡率高。PRMT9 最近被报导在肝细胞癌中上调并且促进癌细胞的侵袭和转移。二者均与可变剪切有关。
DNA 损伤修复失败会导致基因组不稳定而引发癌症，细胞自身具有 DNA 损伤后修复的功能，磷酸化和泛素化已被证明在 DNA 损伤后修复中发挥作用。精氨酸甲基化也不例外，PRMT 和 PRMT 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞表现出自发的 DNA 损伤、检查点缺陷和基因组不稳定性。研究表明 PRMT 在 DNA 损伤后会被动态调控发挥修复功能。
癌细胞耐受化疗药物的主要机制是通过上调关键的 DNA 修复基因实现的，那么联合使用 PRMT 抑制剂和 DNA 损伤剂可能是治疗耐药癌症的有效策略。实验证明 PRMT 抑制剂联合 olaparib 治疗耐药的人 AML 细胞，显着降低了 AML 细胞的存活率。该方案在三阴乳腺癌的治疗中都也表现出疗效。
癌症干细胞（CSC）相对于大量的肿瘤细胞而言，具有更强的耐药性。目前的治疗通常有效地去除肿瘤组织而不能消除引发肿瘤的细胞，因此，CSCs 是药物抗性、转移和复发的主要因素。有趣的是，精氨酸甲基化在维持干细胞特性方面的作用越来越明显：PRMT是维持干细胞多能性所必需的，而CARM表观遗传上调了关键的多能基因 Oct 、Sox 和 Nanog，PRMT 上调了胚胎干细胞（ES）中的 Nanog 和 Oct 基因并促进体细胞重编程，此外 PRMT 和 PRMT8 也具有类似的功能。
最近的研究表明 PRMT 在慢性髓细胞样白血病（CML）干细胞和乳腺癌干细胞中高表达，以维持干细胞自身的增殖。在异种移植的乳腺癌模型中，PRMT 缺失导致乳腺癌干细胞数量的显着减少。
调节T细胞（Treg）可以抑制免疫系统攻击自身抗原，浸润了 Treg 的肿瘤因 Treg 的免疫抑制作用，使预后变差。研究表明，条件敲除 PRMT 基因，可以降低 Treg 的免疫抑制作用，因此，开发靶向 PRMT 的药物，可能是一种有效的抑制肿瘤的途径。
从遗传学研究中可以看出，PRMT 在成年小鼠的发育和正常稳态中发挥着关键作用（表），PRMT 抑制剂的药物开发会是一个好的选择吗？事实上，PRMT 在基因层面上敲除和 PRMT 蛋白抑制剂使用，对表型的影响是不同的。例如，条件性敲除 Prmt 基因导致小鼠造血母细胞丢失，引起致死性再生障碍性贫血和骨髓衰竭，而用 PRMT 抑制剂处理正常人脐血 CD+ 造血干细胞时却并没有出现这些现象。
表 敲除或条件敲除 PRMT 酶后的表型
结语： 尽管确认 PRMTs 在癌症生物学中的意义花费了近0年的时间，但跟 PRMT 有关的重大发现却是发展迅速的，精氨酸甲基化走出了赖氨酸甲基化的“阴影”进入了研究者的视线，尤其是 PRMT 在癌症中的作用越来越被证实，相信在未来，其他8种 PRMTs 的作用也将被逐一揭开。在下一代的抗癌治疗中，PRMT 将会发挥重要的作用。(beplay.comBioon.com）
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